James Franco erhielt einen Golden Globe für seine viel gelobte Darstellung des Titelhelden in dem TNT-Film „James Dean", der von Mark Rydell inszeniert wurde. Seine Performance bescherte ihm überdies eine Emmy-Nominierung sowie eine Nominierung für einen Screen Actors Guild Award. Außerdem spielte er den Harry Osborn in „Spider-Man" (2002) und „Spider-Man 2" (2004). Auch im dritten Teil der von Sam Raimi inszenierten Comic-Franchise, der im Sommer 2007 in die Kinos kommen wird, übernimmt er den Part.

Unlängst sah man Franco in Robert Altmans „The Company – Das Ensemble" (2003) an der Seite von Neve Campbell sowie in John Dahls „The Great Raid" (2005) mit Benjamin Bratt. Er war die Titelfigur in Nicolas Cages Regiedebüt „Sonny" (2002) und hatte eine Hauptrolle in „City by the Sea" (2002) mit Robert De Niro, der von Michael Caton-Jones inszeniert wurde. Weitere Filmarbeiten Francos umfassen die Martin Scorsese-Produktion „Deuces Wild - Wild in den Straßen" (2002), „Hoffnungslos verliebt" (2000) und „Ungeküsst" (1999). Im Fernsehen gehörte er zum Cast der hoch gelobten Serie „Freaks and Geeks".

Franco ist Autor, Regisseur und Darsteller einer Reihe von kurzen Theaterstücken, darunter „Fool's Gold" und „The Ape", die als Filme adaptiert wurden, und „Good Time Max", der aktuell gedreht wird.